尹荣课题组揭示肺腺癌细胞摄取氨基酸 “成瘾”新机制

10月8日，国际肿瘤学期刊《血液学与肿瘤学杂志》（Journal of Hematology & Oncology）在线发表附属肿瘤医院尹荣课题组与公共卫生学院的合作论文，题为《癌相关成纤维细胞特异性lncRNA LINC01614增强肺腺癌中谷氨酰胺的摄取》（Cancer-associated fibroblast-specific lncRNA LINC01614 enhances glutamine uptake in lung adenocarcinoma）。研究团队首次报道了肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）特异性长非编码RNA LINC01614驱动肺腺癌细胞摄取谷氨酰胺 “成瘾”、促进肺腺癌的生长和转移。

代谢重编程在肿瘤发生发展中扮演着重要角色。除了利用糖酵解产生的瓦氏（Warburg）效应为自身供能，肿瘤细胞亦可利用谷氨酰胺分解和脂肪酸氧化等途径进行代谢重编程获取能量物质。近来研究表明，微环境免疫细胞相比肿瘤细胞更爱摄取葡萄糖，而肿瘤细胞表现出更强的谷氨酰胺依赖性，表明特定条件下肿瘤细胞可能对能量物质具有偏好“成瘾”性。然而肿瘤细胞对能量物质特异“成瘾”性的机制研究尚不明确。

近来研究发现，肿瘤相关成纤维细胞CAFs可调控肿瘤细胞代谢重编程。胰腺癌CAFs可分泌多种代谢分子（乳酸、酮体、丙氨酸等）促进肿瘤代谢，局部粘着斑激酶（FAK）高表达的CAFs细胞可提升乳腺癌及胰腺癌细胞糖酵解能力。然而CAFs是否能促进肺癌细胞对特定能量物质的“成瘾”未见报道。

附属肿瘤医院尹荣课题组与公共卫生学院合作，首先通过代谢组学与转录组学发现CAFs来源外泌体主要促进肺腺癌细胞对谷氨酰胺的偏好摄取。随后基于公共卫生学院南京肺癌队列（NJLCC）和肺腺癌基因组图谱（TCGA-LUAD）数据集的分析发现多条肺腺癌微环境特异性lncRNAs，并验证CAFs特异性lncRNA LINC01614可由外泌体传递至肺腺癌细胞，介导肺腺癌对谷氨酰胺的偏好摄取。机制上，CAF来源LINC01614经外泌体传递至肺腺癌细胞，结合膜联蛋白A2（ANXA2）及p65，促进核因子κB（NF-κB）的活化及核转位，进一步转录激活谷氨酰胺转运体SLC38A2和SLC7A5以驱动谷氨酰胺内流及肺腺癌对谷氨酰胺的“成瘾”。此外，肺腺癌细胞分泌的白细胞介素-6（IL-6），C-X-C基序趋化因子10（CXCL10）等多种促炎因子是LINC01614表达上调的重要促进因素。

该研究深入解析了CAFs特异性LINC01614介导的CAF与肺腺癌细胞之间的正反馈调控机制，提示LINC01614是干预肺腺癌谷氨酰胺“成瘾”及恶性进展的潜在治疗靶点。